COVID-19 tàn phá phổi của con người như thế nào?

Giúp NTDVN sửa lỗi

Cấu trúc mới cho thấy protein vỏ của virus xâm chiếm protein liên kết tế bào và thúc đẩy sự lây lan của virus; phát hiện này giúp đẩy nhanh tiến trình bào chế thuốc nhằm ngăn chặn quá trình lây lan của COVID-19.

Các nhà khoa học tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Brookhaven thuộc Bộ Năng lượng Hoa Kỳ (DOE) đã công bố mô hình cấp nguyên tử chi tiết đầu tiên của SARS-CoV-2 có “vỏ bọc” protein liên kết với một protein duy trì niêm mạc phế quản của con người.

Mô hình vừa được công bố trên tạp chí Nature Communications cho thấy sự tương tác giữa hai protein, giải thích cách virus có thể gây tổn thương phổi trên diện rộng và di chuyển ra khỏi phổi để lây nhiễm sang các cơ quan khác, đặc biệt ở những bệnh nhân dễ bị tổn thương COVID-19. Phát hiện này giúp đẩy nhanh việc tìm kiếm các loại dược liệu nhằm ngăn chặn tốc độ lây lan nghiêm trọng của bệnh.

Qun Liu, tác giả chính của mô hình và cũng là một nhà nghiên cứu sinh học cấu trúc tại Phòng thí nghiệm Brookhaven cho biết: “Bằng cách thu thập thông tin chi tiết cấp nguyên tử về sự tương tác giữa các protein, chúng tôi có thể giải thích nguyên nhân khiến bệnh trở nên nghiêm trọng và tìm kiếm các chất ức chế có thể ngăn chặn cụ thể những tương tác này. Nếu chúng ta có thể tìm thấy chất ức chế, virus sẽ không thể gây ra thiệt hại nghiêm trọng, giúp những người dễ bị tổn thương có hệ thống miễn dịch tốt hơn để chống lại sự xâm hại của virus.

Cấu trúc mới cho thấy cách COVID-19 có protein vỏ E (sợi màu hồng tươi) tương tác với một protein liên kết tế bào phổi của con người, sự tương tác này được gọi là PALS1 (bề mặt có màu xanh lam, xanh lục và cam). Cấu trúc phức tạp được nhận biết này bằng kính hiển vi điện tử tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Brookhaven, có thể mở ra những phát minh trong việc bào chế các loại thuốc ngăn chặn sự tương tác, gây ra những tác động nghiêm trọng nhất của COVID-19. Nguồn: Phòng thí nghiệm quốc gia Brookhaven

Bằng cách sử dụng kính hiển vi điện tử lạnh mới tại Phòng thí nghiệm Brookhaven để nghiên cứu Cấu trúc Phân tử Sinh học (LBMS), các nhà khoa học đã phát hiện ra các chi tiết và phát triển mô hình phân tử. Phòng thí nghiệm Brookhaven là một cơ sở nghiên cứu mới được xây dựng với sự tài trợ của bang New York, liền kề với Trung tâm Nghiên cứu Bức xạ Synchrotron Quốc gia Brookhaven (NSLS-II).

Sean McSweeney, giám đốc LBMS và là đồng tác giả bài nghiên cứu cho biết: “LBMS được thực hiện từ mùa hè năm ngoái và diễn ra trước kế hoạch vì tầm quan trọng của nó trong trận chiến chống lại COVID-19. LBMS và NSLS-II cung cấp các kỹ thuật hình ảnh protein bổ sung và cả hai đều đóng vai trò quan trọng trong việc giải mã chi tiết các protein liên quan đến COVID-19. Đây là bài nghiên cứu đầu tiên được xuất bản dựa trên kết quả từ phòng thí nghiệm mới”.

Liguo Wang, giám đốc điều hành khoa học của LBMS và cũng là một trong những đồng tác giả của bài nghiên cứu, giải thích rằng: “Kính hiển vi điện tử Crylo-electron (Cryo-EM) đặc biệt hữu ích trong việc nghiên cứu các protein màng và phức hợp đa protein động, điều này khó kết tinh đối với phương pháp tinh thể học protein, một kỹ thuật phổ biến khác để nghiên cứu cấu trúc protein. Với kỹ thuật này, chúng tôi đã tạo ra một bản đồ 3 chiều mà chúng ta có thể thấy các thành phần protein riêng lẻ phù hợp với nhau như thế nào. Không có Cryo-EM, chúng tôi không thể có một cấu trúc và không thể nắm bắt các tương tác động giữa các protein này".

Khởi phát sự phá hủy ở phổi

Protein vỏ E của SARS-COV-2 được tìm thấy trên màng ngoài của virus song song cùng với protein gai của Coronavirus, giúp chúng liên kết các hạt virus mới bên trong các tế bào bị nhiễm bệnh. Các nghiên cứu được công bố từ đầu đại dịch Covid-19 cho thấy protein vỏ E đóng một vai trò quan trọng trong việc xâm chiếm protein của con người, tạo điều kiện kết nối và giải phóng virus. Các nhà khoa học đưa ra giả thuyết rằng protein vỏ E thực hiện điều này bằng cách bắt dính vào các protein liên kết tế bào của con người, kéo chúng ra khỏi nhiệm vụ thông thường là giữ vững sự liên kết giữa các tế bào phổi được niêm phong chặt chẽ.

“Sự tương tác này có lợi cho virus và có hại cho con người - đặc biệt là những bệnh nhân COVID-19 cao tuổi và những người có bệnh nền từ trước”. Qun Liu cho biết.

Ảnh phóng cận cảnh protein vỏ của virus COVID-19 (màu hồng tươi) và sự tương tác của nó với các axit amin riêng biệt tạo thành một chiếc túi kỵ nước trên PALS1 (xanh lam, xanh lục và cam). Nguồn: Phòng thí nghiệm quốc gia Brookhaven

Khi các kết nối tế bào phổi bị phá hủy, các tế bào miễn dịch sẽ cố gắng sửa chữa tổn thương bằng cách phóng thích các protein nhỏ gọi là cytokine. Quá trình phản ứng miễn dịch này có thể làm cho vấn đề trở nên tồi tệ hơn do khởi phát tình trạng viêm lớn, gây ra “cơn bão cytokine” và hội chứng suy hô hấp cấp tính sau đó.

Vì tổn thương làm suy yếu các kết nối tế bào, nó có thể khiến virus dễ dàng thoát khỏi phổi, di chuyển qua đường máu để lây nhiễm sang các cơ quan khác, như gan, thận và mạch máu.

Qun Liu cho biết thêm: “Trong trường hợp này, hầu hết tổn thương sẽ xảy ra ở những bệnh nhân có lượng virus và protein vỏ E được nhân bản nhiều hơn”. Điều này trở thành một vòng luẩn quẩn: Nhiều virus tạo ra nhiều protein vỏ E hơn và khiến nhiều tế bào liên kết protein bị đẩy ra ngoài, gây nên tình trạng nghiêm trọng hơn, lây truyền nhiều hơn và lại khiến virus nhân bản nhiều hơn nữa. Thêm vào đó, bất kỳ tổn thương nào phát sinh như sẹo tế bào phổi, có thể khiến bệnh nhân COVID khó phục hồi.

“Đó là lý do tại sao chúng tôi muốn nghiên cứu sự tương tác này để hiểu chi tiết ở cấp nguyên tử về cách protein vỏ E tương tác với một trong những protein của con người và tìm hiểu cách làm gián đoạn, làm giảm hoặc ngăn chặn sự tương tác và những tác động nghiêm trọng này”, Qun Liu chia sẻ.

Từ đốm hạt đến đốm sáng, đến bản đồ và mô hình phá hủy phổi

Các nhà khoa học có được dữ kiện chi tiết ở cấp độ nguyên tử về sự tương tác giữa protein vỏ E với một protein liên kết tế bào phổi của con người (PALS1) bằng cách trộn hai protein với nhau, làm đông lạnh mẫu nhanh chóng, sau đó nghiên cứu mẫu đông lạnh bằng kính hiển vi điện tử (cryo-EM). Kính hiển vi điện tử sử dụng điện tử năng lượng cao để tương tác với mẫu giống như cách mà kính hiển vi ánh sáng thông thường sử dụng chùm ánh sáng. Nhưng các electron cho phép các nhà khoa học nhìn thấy vật thể ở quy mô nhỏ hơn nhiều do bước sóng cực ngắn (ngắn hơn 100.000 lần so với ánh sáng nhìn thấy).

Những hình ảnh đầu tiên trông chỉ giống như những đốm nhỏ. Kỹ thuật xử lý hình ảnh cho phép nhóm nghiên cứu chọn ra các đốm là tổ hợp thực tế của hai protein.

Giải mã cấu trúc protein vỏ E của virus COVID-19 liên kết với PALS1 của con người. Bắt đầu từ một hình ảnh hiển vi cryo-EM đã được hiệu chỉnh chuyển động của các đốm hạt có kích thước nanomet (a), xử lý hình ảnh và tính trung bình hai chiều tạo ra các phép chiếu có độ phân giải thấp của các protein liên kết từ các hướng khác nhau (b). Sau đó, công cụ tính toán đã chuyển đổi những hình ảnh 2-D này thành một bản đồ 3-D (c). Màu xanh lam cho biết các bộ phận có độ phân giải cao nhất, ổn định nhất và màu đỏ biểu thị các bộ phận có độ phân giải thấp hơn có tính linh hoạt cao hơn. Bản đồ này cung cấp đủ chi tiết để ghép các khối cấu tạo axit amin của hai protein thành một cấu trúc cuối cùng của mô hình phức hợp (d), trong đó các phần khác nhau của PALS1 được hiển thị bằng màu xanh lam, xanh lục và da cam, protein vỏ E của virus có màu hồng tươi. Nguồn: Phòng thí nghiệm quốc gia Brookhaven

Qun Liu nói: “Chúng tôi sử dụng hình ảnh trung bình hai chiều và bắt đầu thấy một số đặc điểm cấu trúc được phân chia giữa các hạt này. Hình ảnh cho thấy tổ hợp từ các hướng khác nhau, có độ phân giải khá thấp. Sau đó, chúng tôi sử dụng các công cụ tính toán và cơ sở hạ tầng điện toán tại trung tâm Sáng kiến Khoa học Điện toán của Brookhaven để thực hiện tái tạo ba chiều. Kết quả cung cấp cho chúng tôi một mô hình 3-D - một bản đồ thử nghiệm của cấu trúc”.

Với độ phân giải tổng thể là 3,65 Angstrom (kích thước chỉ bằng một vài nguyên tử), bản đồ có đủ thông tin đặc điểm riêng biệt của các axit amin riêng lẻ tạo nên hai loại protein, theo đó các nhà khoa học điều chỉnh các cấu trúc đã nhận biết của các axit amin đó thành bản đồ và mô hình.

Mô hình này cung cấp chi tiết dữ liệu về cấu trúc và lực đẩy liên phân tử khiến các protein vỏ E nằm sâu trong tế bào bị nhiễm bệnh có thể đánh bật PALS1 khỏi vị trí của nó ở biên ngoài của tế bào.

“Chúng ta có thể thấy cách mà chuỗi axit amin tạo nên protein PALS1, chúng xắn lại và tạo nên ba thành phần cấu trúc hoặc các phân khu. Chuỗi axit amin nhỏ hơn tạo thành protein vỏ E nằm gọn trong một túi kỵ nước giữa hai trong số phân khu đó.

Bây giờ chúng ta có thể hiểu rõ hơn sự tương tác giữa protein vỏ E với một protein liên kết tế bào phổi của con người (PALS1) và góp phần gây ra tổn thương”, Qun Liu nói.

Áp dụng trong bào chế thuốc và kế hoạch phát triển

John Shanklin, chủ tịch phòng Sinh học của trung tâm thí nghiệm Brookhaven và là đồng tác giả của bài báo nghiên cứu cho biết: “Cấu trúc cung cấp nền tảng cho các đồng nghiệp khoa học của chúng tôi sử dụng điện toán nghiên cứu các vị trí liên kết và mô phỏng động lực học phân tử để tìm hiểu phương thức bào chế thuốc hoặc các phân tử giống thuốc nhằm ngăn chặn sự tương tác. Chúng tôi có khả năng phân tích và nhanh chóng thực hiện sàng lọc từ các loại biệt dược để xác định những loại thuốc có thể là giải pháp để ngăn ngừa hiệu quả COVID-19”.

Hiểu được động lực của sự tương tác protein này sẽ giúp các nhà khoa học theo dõi quá trình phát triển của các loại virus như SARS-CoV-2.

“Khi protein vỏ của virus kéo PALS1 ra khỏi điểm liên kết tế bào, nó có thể khiến virus lây lan dễ dàng hơn, mang lại lợi thế chọn lọc cho virus nhiều hơn. Bất kỳ đặc điểm nào làm tăng khả năng sống sót, lây lan hoặc giải phóng của virus đều có khả năng tiếp tục duy trì.

“Và như vậy, virus lưu hành càng lâu thì càng có nhiều cơ hội phát sinh những lợi thế tiến hóa mới.

“Thêm một lý do nữa khiến chúng ta cần phải xác định và triển khai các phương pháp điều trị có triển vọng. Ngoài việc ngăn ngừa tình trạng nhiễm trùng tiến triển nặng, các loại thuốc điều trị hiệu quả COVID-19 sẽ giúp chúng ta khống chế được quá trình biến thể của virus”, Qun Liu cho biết thêm.

May May

Khoa học Nhân thể


BÀI CHỌN LỌC

COVID-19 tàn phá phổi của con người như thế nào?